晚期癌痛及其药物治疗

日期：2017-10-10    来源：佚名    访问次数：

据WHO统计，全世界每天约有200万以上的人遭受着癌痛的折磨，在癌症确诊时，约50%的病人都有疼痛主诉。目前癌痛尚未得到完全控制，其原因诸多，但研究表明，规范合理地用药，可使90%的晚期癌痛得到较好的控制。

为了更有效地治疗癌痛，应了解其发生的病理生理、临床常用镇痛药物的药理。慢性疼痛是动态的发展过程，疼痛治疗不充分，病人的心理、社会、精神状况随之出现变化，中枢神经系统也可出现神经元重塑 (plasticity)等改变，因此，医务人员应该对癌痛有一全面的了解，不断评估病情，调整治疗方案，才能取得最佳治疗效果。

一、癌痛中的一些定义

(一)伤害性痛

伤害性痛：由于肿瘤生长，造成体内组织受损，损伤组织或局部炎性反应所释放的化学介质刺激或使周围伤害性受体致敏，通过初级传入神经到达中枢神经，产生痛感受。伤害性痛可进一步分为躯体和内脏痛。躯体痛与肿瘤侵犯躯体结构，如骨质、肌肉等有关，内脏痛则与肿瘤侵犯或压迫由自主神经支配的空腔或实质性脏器有关，可表现为刺痛、跳痛或胀痛等不同感受。起源于内脏的疼痛可因被膜或肠系膜受累而表现得非常尖锐。伤害性痛对阿片类药物治疗的反应性较好。

(二)神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是由肿瘤局部或远处生长转移，使中枢或外周神经系统受侵犯所致。表现为感觉高敏、感觉异常、运动区疼痛和自主神经功能紊乱。神经病理性疼痛常常需要联合用药，或辅助其他镇痛技术治疗，是晚期癌痛较难控制的主要疼痛类型之一。

(三)牵涉痛

牵涉痛常出现在远离病灶的一些浅表或深层部位，有多种不同的牵涉痛，其产生的部分原因是由于病灶区与牵涉痛区中枢投射区或投射途径相同，使患者“误认为”是牵涉区来的疼痛。但真正的机制非常复杂，尚未完全阐明。常见的牵涉痛有胰腺癌的背痛、肝肿瘤的肩痛等等。

(四)自发性痛

其称法尚有争议，当疼痛强度与所存在的疾病不成比例时可称其为自发性痛。疼痛可早于其他体征，甚至与体征无关，有时用最先进的影像学检查也不能找到疼痛来源。在下自发性疼痛诊断之前，应给予必要的全面检查。自发性疼痛受病人心理因素影响较大，因此治疗时尤其应该注意心理治疗。

二、癌痛的分类

根据产生的原因，癌痛可分为三类：

(一)源自肿瘤本身的疼痛

肿瘤侵犯骨组织，肿瘤侵犯神经组织导致的疼痛。

(二)肿瘤治疗引起的疼痛

1.手术后综合征：除了手术后伤口急性痛，还有些与手术损伤有关的慢性疼痛。如开胸手术、乳腺癌根治术后肋间神经切断引起的损伤神经分布区域的神经痛，疼痛常为烧灼样，周围皮肤痛觉过敏，活动可使疼痛加剧。截肢术后可出现幻肢痛。

2.放疗后综合征：放疗引起的局部组织炎症、软组织水肿、纤维化、坏死以及放射部位新生物形成，加上神经丛如臂丛神经纤维化、脊髓损伤(见于放射治疗脊髓受压、食道癌、淋巴瘤)直肠炎、骨坏死，都是放疗后病人疼痛的主要原因。

3.化疗后综合征：化疗后因各种化疗药物和大剂量激素的作用，引起神经毒性和骨质疏松、无菌性股骨头坏死，最终引起全身各部位难以忍受的疼痛。

(三)非肿瘤性疾病引起的疼痛

肿瘤病人患有的其他慢性疼痛性疾病，如椎间盘突出症、肩周炎、骨质增生等良性疾病也可使肿瘤病人出现疼痛症状。

三、癌痛病人的评估

对任何一位因癌痛就诊的患者，都应做全面的检查和评估，便于给予镇痛对症处理，同时，不忽略必要的抗肿瘤治疗，以免延误治疗时机。

(一)初步评估

由于晚期肿瘤往往涉及多系统功能异常，应了解机体生命脏器功能状况，注意镇痛药物的副作用是否会加重肿瘤原已存在的并发症，甚至加重病情。

初步评估还应了解病人心理、精神和情绪状态，社会功能及与他人交往能力等情况。

(二)疼痛评估

应评估病人的疼痛性质，疼痛部位，发作情况(静息痛或爆发痛)，疼痛加重或缓解的因素，对镇痛药物的治疗效果和副作用等。疼痛强度常采用视觉模拟评分(VAS)或数字模拟评分加以评估，0分代表完全无痛，10分代表极度疼痛，为便于理解，一般认为疼痛影响睡眠为VAS5分以上的中度痛，疼痛导致不能入睡或从睡梦中惊醒为7分以上的重度疼痛。

(三)体检和检查

不应该忽视必要的体检以及适当的检查，比如必要的CT、MRI，都能帮助判断疼痛的来源。

四、常见的癌痛综合症

(一)骨痛

骨转移是肿瘤病人骨痛的最常见原因，但也有约25%有继发性骨病灶的病人无疼痛感觉，还有些全身广泛转移的病人只有少数几处感觉疼痛。骨转移的疼痛性质变化也较大，从钝痛到运动后剧烈疼痛不等，长骨受损时肢体承重会加剧疼痛。

骨病灶引起疼痛的机制主要包括：

①骨膜和骨内膜伸展或弯曲激活伤害性受体；

②肿瘤向周围软组织生长；

③由于肿瘤生长或骨质破坏塌陷，浸润或压迫了邻近神经；

④肿瘤生长引起骨质疏松最终导致塌陷；

⑤受损的骨质释放致痛介质，激活伤害性受体；

⑥受刺激的肌肉痉挛；

⑦微小骨折和病理性骨折。

(二)背痛

除了胰腺等部位的肿瘤引起的背部牵涉痛外，肿瘤脊柱转移是肿瘤引起背痛的常见原因之一，肺、乳房、前列腺等部位的恶性肿瘤最易引起脊柱转移。肿瘤向硬膜外腔蔓延引起脊髓和马尾受压是肿瘤引起背痛的第二大常见原因，此时患者情况较紧急，须及时处理。90%的脊髓受压病人背部都有压痛点。

脊髓受压有时可以是恶性肿瘤的最初表现。大部分病人脊髓受压可出现背痛，由于背痛是普通人群较常见的症状，因此，应努力找出与肿瘤有关的特征性的症状和体征、以及容易脊柱转移的肿瘤，以区别于一些常见的良性慢性腰背痛。

肿瘤患者脊髓受压疼痛的特征性症状有：

①快速进展、逐渐增强的背痛；

②单侧或双侧神经根性痛；

③打喷嚏、咳嗽或其它突发动作加剧的背痛或神经根性痛；

④仰卧加剧、站立或坐位疼痛缓解；

⑤休息时背痛依然存在，甚至影响睡眠；

⑥伸直脊柱、弯曲颈部病人有电击样感觉。

随着脊髓受压的进展，病人还会出现下肢无力、行走上楼困难，受损脊髓段水平以下渐进性感觉缺失、自主神经功能不全，这些症状最初较轻微，易被病人忽视。脊髓受压晚期还可出现肠道和膀胱功能不全。常见体征有：

①骨触痛——常在出现神经症状相吻合的脊椎水平；

②关节的本体感觉消失——硬膜外扩散已累及脊髓后柱；

③感觉改变——如果压迫进展，较早出现的表现将是痛感觉改变，温度觉改变可能更早，马尾受压可出现鞍区麻木；

④运动无力、强直或软瘫——与疾病的进展时期和快慢有关；

由于神经系统受损的后遗症不易恢复，因此应在这些后遗症出现前进行有效的治疗，否则将导致病人终身瘫痪、大小便失禁。

(三)头痛

有骨转移倾向的肿瘤也易引起颅内转移，主要是侵犯颅底组织，导致疼痛。如转移到静脉孔，斜坡或蝶窦，也可以转移到软脑膜导致相应的颅神经症状，颅内转移一般伴有头痛等颅内压增高症状和体征。MRI检查对确诊有重要价值。

五、癌痛的药物治疗原则

WHO于1986年提出的三阶梯给药原则是最基本的癌痛镇痛原则，根据此原则，轻度疼痛可选用非阿片类的镇痛药和辅助药，前者如扑热息痛和非甾体类解热镇痛药(NSAIDs)，中度疼痛可选用舒敏(盐酸曲马多)、可待因等弱阿片类药物和辅助药，重度疼痛则可选用吗啡等强效阿片类药和辅助药。在每一阶梯中，如果疼痛不能得到控制，应选择下一阶梯的药物，用药时应遵循按阶梯给药、定时给药、口服(无创)给药、个体化给药原则。

六、镇痛药物和剂量

(一)非甾体类解热镇痛药NSAIDs (表1)

NSAIDs可以抑制肿瘤侵犯损伤局部组织所引起的致痛物质——前列腺素的合成。此类药物对炎性疼痛和骨关节疼痛治疗效果较好，无成瘾，但镇痛有封顶作用，不能同时使用两种非甾类消炎药(对乙酰氨基酚除外)。

(二)曲马多

1、曲马多对μ阿片类受体的亲和力为吗啡的1/6000，对胺类受体(α2肾上腺素能受体和5-HT)也有作用，两种机制协同产生强镇痛作用，用于中度至重度疼痛。

2、在治疗剂量下，曲马多几无呼吸及心血管副作用，无平滑肌副作用，无成瘾性，便秘，嗜睡和镇静作用也低于阿片类。

3、主要的副作用是恶心、呕吐，头晕和头痛。剂量过大可产生惊厥和5-HT综合症。

4、曲马多可口服，直肠，静脉或肌肉给药。口服用药原则是小量开始，逐渐加量(start low,go slow)。通常开始剂量为50mg/次，如无副作用2-3天后增至100mg/次，一般口服最大剂量为400mg，但在治疗重度癌痛和术后痛时可使用到600mg的日剂量。静脉注射为防止恶心呕吐副作用，负荷量2-3mg/kg，常在手术结束前半小时给予，维持剂量不超过400-600mg/d。

(三)阿片类药物

阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，达到镇痛作用。阿片类药物可分为弱阿片类药物和强阿片类药物。　

1、吗啡：吗啡是最常用的强阿片类药物，也是晚期癌痛最常选用的镇痛药物，其代谢产物吗啡-6-葡糖甘酸(M6G)也是产生镇痛效应的活性代谢产物。口服易吸收，肝脏首过效应较强，因此，口服生物利用度约25%。吗啡血浆半衰期3小时，健康人M6G的血浆半衰期超过3小时，但在肾功能不全的病人将明显延长。速释硫酸吗啡、盐酸吗啡镇痛时间为4-6小时。口服吗啡控释片的作用时间可达12小时。

2、芬太尼：芬太尼是术中常用的镇痛药物，经皮芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)是晚期癌痛治疗的重要药物。与吗啡相同，芬太尼也属强阿片类药物、ц受体激动剂，其镇痛强度是吗啡的70-100倍。因其分子量小，脂溶性高，对皮肤刺激小，适用于制成缓释透皮贴剂，因此适用于不能口服的患者。经皮芬太尼贴剂皮肤吸收利用率为92-94%，初次用药，6-12小时达到血浆峰浓度，12-24小时达到血浆稳态浓度。每隔72小时更换一次贴剂，可维持稳定的血药浓度。芬太尼的释放量与贴剂的药物含量和贴剂的表面积成正比。不良反应与吗啡相类似，如恶心呕吐、便秘等，但比吗啡发生率低。

3、哌替啶：因其在体内代谢、去甲基后可产生去甲哌替啶，此代谢物的半衰期是哌替啶本身的2-3倍，长期使用可导致在体内的蓄积，引起中枢神经系统的一系列不良反应，如震颤、肌震挛甚至癫痫发作，而且纳洛酮不能拮抗去甲哌替啶引起的不良反应、甚至有加重的趋势，因此哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

(四)给药途径

口服给药因其方法简单、易于掌握和管理，是晚期癌痛患者首选的给药途径，而对吞咽有困难的患者，可经舌下含服或经直肠给药。芬太尼透皮贴剂也比较方便、有效的无创给药方法，国内有25、50ug/hr两种剂型。

对于经胃肠道给药不能控制的疼痛或疼痛发作特别频繁的病人，可考虑经静脉全身给药。在口服、静脉经皮等途径都失败后或产生难以控制的副作用时，可改用椎管内给药或复合局部神经阻滞疗法。在进行药物更换或改变给药途径时，应根据不同药物、不同给药途径下药物作用强度的相互关系进行调整，一般吗啡与芬太尼的作用强度比为1：70～1：100；吗啡的不同给药途径的镇痛强度之比分别为口服：静脉：硬膜外腔：蛛网膜下腔=1：10：100：300。

(五)给药间期

根据药物不同的药代动力学，制定合适的给药间期，规则地给药(而非疼痛出现时才用药)，使体内维持恒定的镇痛药物浓度，不仅可以提高药物的镇痛疗效，还可减少耐受的出现。各种盐酸和硫酸吗啡控释片的镇痛作用可以在给药后1小时出现，2-3小时达到高峰，共可持续12小时，还可联合应用NSAIDs。透皮芬太尼贴剂的镇痛效果常于给药后12小时出现，24-48小时达到高峰，可持续约72小时。经静脉给吗啡可在5分钟内起效，持续1-2小时。对于活动、应激、疾病进展引起的爆发性痛(breakthrough pain)可以在定时给药的基础上追加一定量的镇痛药物。

(六)药物剂量的调整

应从小剂量开始，在癌痛治疗之初可能有一个药物剂量逐渐增加的过程，爆发性疼痛反复发作高于4次/d的病人，可能存在药物剂量不足，应将每日制止爆发痛的阿片类药物总剂量换算成日剂量以控缓释药物代替。在调整剂量时，重度不能缓解的疼痛吗啡每24小时的增加剂量为50%-100%，中度可每天增加25%-50%，以减少剂量过大引起的各种危险。

   对于因其他附加治疗使疼痛已经减轻的病人，渐进性的镇痛药物剂量下调是必要的。一般每次每天可减少25%-50%，但首先应确保镇痛效果。对于因出现剧烈不良反应而需要调整药物的病人，应首先停药1-2次，再将剂量减少50%-70%。经过一段时间有规律治疗后疼痛得到控制的病人，仍需给予以前每天剂量25%的药物，以防出现生理戒断综合症。

七、镇痛药物的副作用及处理

长期使用口服阿片类药物，因肠蠕动受抑制，便秘发生率高。故在使用之初就应预防性地联合使用一些治疗便秘药物如番泻叶等药。严重便秘可使用作用较强的导泻药，或换用非口服制剂，如芬太尼透皮贴剂。

阿片类药物刺激呕吐中枢，胃肠道阿片受体以及便秘常可引起病人恶心呕吐。防治的方法包括：胃复安10mg，3-4次/d；氟哌啶2.5-5mg，1-2次/d，但可引起镇静作用，故不用于已有镇静反应的病人；地塞米松5-10mg，1-2次/d；严重的呕吐病人可用5-HT3受体拮抗剂。随着使用时间的延长，阿片类药物的催吐作用可逐渐减轻直至消失，因此，在阿片类药物治疗时应从小剂量开始，逐渐增加剂量，这样可明显减轻呕吐的发生。

呼吸抑制作为阿片类药物的急性不良反应，在晚期癌痛治疗使用控缓释阿片类药物的病人中极少发生，但对于初期使用者此副作用应该引起特别重视，加强对首次使用阿片类药物病人的监测。一旦出现副作用，可采用阿片受体拮抗剂纳洛酮(20-40μg/min, iv)进行治疗，随后减少阿片类药物的剂量。

由于晚期癌症患者使用阿片类药物主要以镇痛为目的，可出现药物耐受和躯体依赖现象，但与吸毒者的心理依赖有别，出现成瘾的极少(哌替啶除外)。因顾及可能出现成瘾而限制晚期癌症患者的阿片类药物用量是没必要的，也不利于疼痛的控制和晚期肿瘤病人的生活质量。

八、辅助治疗

所谓辅助治疗联合采用一些非镇痛药物，提高阿片类药物的镇痛效果，减少阿片类药物的量，从而也可减轻其不良反应。对于常规镇痛药不能控制的难治性疼痛辅助治疗显得尤为重要。

(一)三环类抗抑郁药

(二)抗惊厥药

(三)皮质激素

(四)可乐定

(五)氯胺酮

(六)中药辅助治疗

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